Cuando un hombre colombiano fue evaluado por primera vez por neurólogos a los 67 años, era cognitivamente normal y ni él ni su familia estaban preocupados por su memoria. Así que los científicos empezaron a seguir de cerca su extraordinario caso.

El paciente -un mecánico que era marido y padre de dos hijos- había nacido con una mutación genética especialmente siniestra que debería haberle condenado a la demencia antes de cumplir los 50 años.

En lugar de ello, su vida había sido de una notable resistencia, desafiando el guión escrito en sus genes. El deterioro cognitivo que debería haber empezado a los 44 años se mantuvo a raya durante más de dos décadas. En lugar de morir a los 60 años, se jubiló. Finalmente desarrolló demencia moderada y falleció en 2019 a los 74 años.

Este hombre es solo el segundo paciente identificado con la milagrosa capacidad de desafiar al devastador gen del Alzheimer, según informa un equipo internacional de científicos en la revista Nature Medicine. Los médicos esperan que los dos casos conocidos permitan a los investigadores desarrollar nuevos tratamientos para proteger a otros enfermos de Alzheimer, que afecta a 6,7 millones de personas en Estados Unidos.

Los investigadores examinaron el genoma del hombre para identificar una mutación distinta que podría haberle protegido contra la enfermedad. También utilizaron escáneres cerebrales tomados cuando tenía 73 años para localizar una región clave que parece haber estado relativamente protegida contra los ovillos de proteína tau que suelen aparecer en los pacientes de Alzheimer.

“Creo que es importante escuchar a los pacientes. Y creo que lo que los pacientes nos dicen es que… existe una vía de protección”, afirmó Joseph F. Arboleda-Velasquez, científico asociado del Mass Eye and Ear, un hospital universitario de Harvard, y uno de los responsables del estudio.

Gil Rabinovici, neurólogo de la Universidad de California en San Francisco que no participó en el estudio, afirma que “se trata de hallazgos muy provocativos y creo que estos casos tienen algo muy importante que enseñarnos sobre la resistencia a la enfermedad y la biología” del Alzheimer.

“Creo que esto plantea una serie de preguntas interesantes. No sé si tenemos las respuestas”.

Durante décadas, el neurólogo Francisco Lopera, de la Universidad de Antioquia en Medellín (Colombia), ha atendido y seguido a una extensa familia, muchos de cuyos miembros son portadores de una mutación trágicamente desafortunada en un gen llamado presenilina 1. La mutación es rara, y sus efectos son agresivos y predecibles.

A finales de la veintena, las personas portadoras de la mutación tienen el cerebro obstruido con las placas amiloides características de la enfermedad de Alzheimer. A mediados de la treintena, aparecen ovillos de otra proteína asociada al Alzheimer, la tau.

Las personas portadoras de este gen empiezan a experimentar los primeros síntomas de problemas cognitivos en torno a los 44 años y, a los 49, padecen demencia en toda regla. Suelen morir a los 60 años.

En total, los científicos han descubierto que 1.200 personas de una familia de más de 6.000 son portadoras de esta bomba de relojería genética.

Yakeel T. Quiroz, director del Laboratorio de Neuroimagen de Demencia Familiar del Hospital General de Massachusetts, lleva 20 años trabajando con Lopera y estos pacientes.

“Los conoces antes de que presenten síntomas y ves cómo progresan”, afirma Quiroz. “Puedes quedarte y ver cómo se vuelven gravemente dementes y cómo mueren. No hay nada que puedas hacer para detenerlo”.

Pero en 2019, los investigadores descubrieron una sola paciente, Aliria Rosa Piedrahita de Villegas, que parecía haber esquivado al destino.

Su memoria no empezó a declinar hasta que tenía más de 70 años. Los científicos descubrieron una mutación genética que la protegía, apodada Christchurch. Aunque su cerebro estaba obstruido por las placas amiloides características del Alzheimer, estaba relativamente libre de los ovillos de tau que también se asocian a la enfermedad.

Los científicos se maravillaron ante el caso, pero también debatieron su relevancia. Se trataba de una sola persona. ¿Era una aberración o un camino a seguir? ¿Qué podía revelar esta persona sobre cómo combatir el Alzheimer en la población en general?

El descubrimiento de una segunda persona con resistencia genética valida la búsqueda, pero también ahonda el misterio.

El hombre, cuya identidad se mantiene en el anonimato a petición de su familia, no tiene la variante genética de Christchurch. Parece haber sido protegido gracias a una mutación en un gen diferente llamado reelin.

Además, ambos pacientes tenían el cerebro plagado de placas amiloides, que hasta ahora han sido un objetivo clave en las terapias contra el Alzheimer.

Recientemente se han aprobado en Estados Unidos fármacos destinados a eliminar las placas amiloides, el primer rayo de esperanza en décadas. Pero estos fármacos están lejos de ser una cura. Su objetivo es ralentizar la progresión de la enfermedad, pero han suscitado debates y críticas sobre si sus modestos beneficios compensan sus riesgos y costes.

La ausencia de ovillos tau en la mujer apoyaba una vía alternativa para la terapéutica. Cuando el hombre viajó a Massachusetts para que le escanearan el cerebro a los 73 años, los investigadores descubrieron que tenía tanto placas amiloides como ovillos de tau, asociados a la enfermedad de Alzheimer. Pero, sobre todo, la presencia de tau era relativamente limitada en su corteza entorrinal, esencial para la memoria.

La posibilidad de que protegiendo el córtex entorrinal, aunque se tenga mucha patología de Alzheimer en otras partes, se pueda tener esa protección…”. ¿No sería increíble? Eso es lo más tentador”, afirma Arboleda-Velasquez.

Los científicos, incluidos los que participaron en la investigación, advirtieron que el estudio dista mucho de ser una explicación definitiva de por qué la memoria del hombre estuvo protegida durante años. Podría haber múltiples factores, en lugar de una única explicación.

Pero la posibilidad de que una persona pueda tener un alto nivel de protección contra el deterioro, incluso con un cerebro sustancialmente afectado por la acumulación de amiloide y tau, es “intrigante”, dijo Inmaculada Cuchillo Ibáñez, neurocientífica del Instituto de Neurociencias de la Universidad Miguel Hernández de Alicante (España). Ha estudiado la proteína reelina en cerebros de personas con formas más comunes de Alzheimer.

“Esto sugiere que esta… podría ser fundamental en la protección contra el deterioro cognitivo”, escribió Cuchillo Ibáñez en un correo electrónico.

Los investigadores hallaron un solapamiento entre las dos mutaciones genéticas que ayudaron a proteger a estas personas: Ambas mutaciones afectan a proteínas que se unen a los mismos receptores en la superficie de las células cerebrales. Los científicos también descubrieron que los ratones genéticamente predispuestos a desarrollar ovillos de tau en el cerebro tenían menos probabilidades de hacerlo cuando portaban la mutación del gen de la reelina encontrada en el hombre.

Entender las posibles vías bioquímicas que produjeron la protección abre nuevos enfoques para el desarrollo de fármacos, señalaron los investigadores.

Quiroz afirmó que los familiares del paciente estaban entusiasmados por haber aprendido algo útil de su caso. Tanto los pacientes como los investigadores son conscientes de que la enfermedad avanza tan deprisa que los descubrimientos sólo pueden beneficiar a generaciones futuras. Pero Lopera afirmó en un correo electrónico que estos casos excepcionales señalan el camino a seguir.

Los dos casos, escribió, “tienen un enorme potencial para beneficiar a toda la población mundial con Alzheimer o en riesgo de padecerlo, porque muestran un camino hacia la prevención y la cura”.

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