Por José Manuel Sanz /

Otro importante avance hacia la medicina personalizada: la implantación progresiva de técnicas para el estudio molecular de muestras obtenidas a partir de biopsias puede evitar el 67 % de las cirugías de tiroides que actualmente se practican, a pesar de los riesgos que comportan.

Así lo afirman el doctor Juan Carlos Galofré y la doctora Sonsoles Guadalix, especialistas en endocrinología y nutrición, respectivamente, de la Clínica Universidad de Navarra (CUN), uno de los primeros centros hospitalarios en España que han incorporado esta técnica.

Ambos conversaron con EFE Salud, presencialmente y por videoconferencia, en la sede de esta clínica en Madrid.

PREGUNTA: ¿En qué consiste exactamente este nuevo estudio molecular aplicado a los problemas de tiroides?

Dr. Juan Carlos Galofré: La novedad está en su aplicación práctica, más que en la técnica en sí. No es algo absolutamente nuevo en el mundo —en Estados Unidos se realiza desde hace años con otras plataformas—, pero hasta ahora su coste era prohibitivo, superior a los 6.000 dólares por análisis, lo que dificultaba su uso en Europa.

La diferencia es que esta nueva plataforma, desarrollada en Chile y extendida después a Europa, permite hacerlo a un precio mucho más asequible. Gracias a ello, se ha incorporado a la práctica clínica en España y en la Clínica Universidad de Navarra.

Su utilidad es clara: cuando realizamos una biopsia de un nódulo tiroideo, entre el 15 y el 30 % de los resultados son citologías indeterminadas, es decir, no podemos decir con certeza si el nódulo es benigno o maligno. Para estos casos se han desarrollado las plataformas moleculares, que analizan los genes de las células del nódulo y detectan mutaciones que ayudan a predecir si existe riesgo de malignidad.

Por ejemplo, el patólogo puede describir una muestra como una proliferación folicular, lo que puede corresponder tanto a un adenoma folicular (benigno) como a un carcinoma folicular (maligno). La diferencia está en si invade o no los vasos o la cápsula, algo que la citología no puede determinar. En cambio, el estudio molecular sí puede identificar alteraciones genéticas asociadas a esa invasión, y nos da un resultado binario: blanco o negro, riesgo alto o riesgo bajo.

Cuando el análisis indica bajo riesgo, es muy probable que el nódulo no sea maligno, dado que la prueba presenta un porcentaje de acierto extraordinariamente alto; cuando indica alto riesgo, la cirugía se justifica plenamente. Gracias a esta elevada precisión diagnóstica, se evita hasta el 67% de las operaciones tiroideas innecesarias, lo que supone un gran avance para los pacientes y para la práctica clínica.

PREGUNTA: Creo haber entendido que se necesitan dos punciones al paciente al que se le va a analizar la naturaleza de sus nódulos. ¿No basta con la punción para extraer tejidos, sino que es necesaria una segunda punción en el mismo acto, que es la que determina?

Dra. Sonsoles Guadalix: No exactamente. El procedimiento habitual comienza con una primera punción del nódulo tiroideo, cuyo análisis citológico puede arrojar tres posibles resultados: benigno, maligno o indeterminado. Cuando el diagnóstico es indeterminado, antes solíamos repetir la punción o incluso indicar cirugía para resolver la duda.

Con la nueva metodología, si la primera punción resulta indeterminada, esperamos unos 45 días —el tiempo necesario para evitar alteraciones celulares— y realizamos una segunda punción. De esta extracción se obtiene material para dos fines: una nueva citología convencional y una pequeña muestra conservada en un tubo especial (Eppendorf), destinada al análisis genético si fuera necesario.

Si esa segunda citología ya permite reclasificar el nódulo como benigno o maligno, no es preciso realizar el estudio molecular. Pero si vuelve a ser indeterminada, entonces se activa la segunda fase: se analizan los genes de las células para determinar si el nódulo tiene un alto (HIGH) o bajo (LOW) riesgo de malignidad.

Cuando el resultado es HIGH, la probabilidad de cáncer supera el 70 %, y la cirugía está plenamente justificada. En cambio, si el resultado es LOW, la probabilidad de benignidad alcanza el 95 % o más, lo que permite evitar la cirugía y optar por un seguimiento clínico seguro.

PREGUNTA: Me parece muy interesante esa posibilidad de evitar hasta el 67 % de las cirugías. ¿Cuál es la consecuencia de que a un paciente se le extirpe toda o parte de la tiroides no siendo necesario?

Dr. Galofré: La pregunta es muy pertinente, porque hoy en día se operan más tiroides de los que realmente lo necesitan. Y toda cirugía, incluso en las mejores manos, conlleva riesgos.

Las complicaciones más frecuentes son las que afectan a las glándulas paratiroides, que regulan el metabolismo del calcio. Si se lesionan, el paciente puede desarrollar hipoparatiroidismo y necesitar suplementos de calcio de por vida. Aunque los casos graves son poco comunes, vivir con hipocalcemias recurrentes puede ser muy limitante.

Además, al extirpar la tiroides, el paciente debe reponer la hormona tiroidea mediante medicación. En general es sencillo, pero no siempre se logra imitar el equilibrio hormonal natural. También se pierde la calcitonina, otra hormona tiroidea cuya función exacta aún no se comprende del todo, pero que deja de producirse.

Entre las complicaciones quirúrgicas más temidas está la lesión del nervio recurrente, que puede alterar la voz de forma permanente o, en casos extremos, dejar al paciente sin capacidad para hablar sin una traqueotomía. A ello se suman los riesgos comunes de cualquier intervención: anestesia, hemorragias o infecciones.

Por eso, si una cirugía no es necesaria, no debe indicarse. Esta nueva herramienta molecular nos ayuda precisamente a avanzar hacia una medicina personalizada, que ofrece a cada paciente el tratamiento que necesita: ni más ni menos.

«Una necesidad pendiente en Europa»

PREGUNTA: Este estudio celular, ¿se está aplicando en otros centros en España? ¿Hay diferencias entre los criterios que se siguen al respecto en la sanidad pública y la privada?

Dr. Galofré: Todavía no se aplica de forma generalizada, aunque empieza a implantarse en distintos hospitales. Era una necesidad pendiente en Europa. Ahora contamos con una plataforma mucho más económica, con una sensibilidad y especificidad equivalentes a las americanas, y eso cambia el panorama.

El beneficio es doble: mejor para el paciente, porque evita cirugías innecesarias, y mejor para el sistema sanitario, tanto público como privado, porque reduce costes y complicaciones. Es un claro caso de win-win: ganamos todos.

Dra. Guadalix: Estas plataformas moleculares no se limitan al tiroides; se aplican también en el estudio de muchos otros tumores. En el caso del tiroides, las guías americanas de 2015 empezaban a mencionarlas, pero eran inviables en la práctica: había que enviar las muestras a Estados Unidos, con costes y dificultades logísticas altísimos.

Las guías europeas de 2023 reforzaron su recomendación, y finalmente, en septiembre de 2024, la Sociedad Española de Endocrinología se pronunció a favor de su uso, en concreto del ThyroidPrint, la firma molecular que empleamos. La plataforma donde se analiza, Idylla, permite además estudiar otros tipos de tumores, de modo que su incorporación a la práctica clínica está siendo rápida.

Hemos sido pioneros en su implementación y, aunque los estudios de coste-eficacia aún son preliminares, todo apunta a que evitar un 67 % de cirugías innecesarias podría traducirse en un importante ahorro económico y humano. Es cierto que el seguimiento de los pacientes no operados también implica un coste, pero los datos disponibles sugieren que sería claramente inferior al de una cirugía y sus posibles secuelas.

Para los que trabajamos en patología nodular tiroidea —que puede afectar hasta más de un 60 % de la población en edades avanzadas— esta técnica ha supuesto un antes y un después. Ya no nos basta con la palpación, la ecografía o la citología: el estudio molecular nos da una certeza que antes no teníamos.

La alegría del paciente cuando le comunicas que su resultado es de bajo riesgo (LOW), con menos de un 5 % de probabilidad de malignidad, es enorme. Incluso en los casos en que hay que operar por el tamaño del nódulo, si el estudio muestra bajo riesgo, podemos preservar medio tiroides. Todo esto reduce la ansiedad, las secuelas y el coste global del tratamiento. Es, sinceramente, una etapa que nos ha traído mucha luz.

Dr. Galofré: Y, además, hay algo muy humano. Cuando le dices al paciente que el resultado es benigno, se relaja. Pero también cuando confirmas que hay malignidad, aunque sea leve, el paciente siente alivio, porque la incertidumbre es lo peor. No saber si lo que tienes es bueno o malo genera angustia. Este estudio nos permite resolver esa duda y orientar con seguridad el siguiente paso.

P: Y en el caso de pacientes que tienen más de un nódulo, ¿se puede dar el caso de que unos sean benignos y otros malignos?

Dr. Galofré: Sí, eso sucede con cierta frecuencia. De hecho, muchos pacientes con tiroides multinodular presentan nódulos de distinta naturaleza. En esos casos, lo importante es determinar cuál o cuáles debemos biopsiar, y para eso la ecografía es nuestra guía principal.

A la ecografía le pedimos dos cosas: que nos diga el tamaño del nódulo y su aspecto. Con esos dos parámetros tenemos criterios muy sólidos para decidir cuándo realizar una punción. En general, biopsiamos todos los nódulos mayores de dos centímetros, y los más pequeños solo si muestran características sospechosas.

Cuando son muy pequeños, de menos de un centímetro, muchas veces preferimos no biopsiarlos. Si algún día crecieran o cambiaran de aspecto, entonces actuaríamos. Hoy sabemos que hasta un 20% de las personas que fallecen por causas naturales presentan pequeños cánceres tiroideos —de menos de un centímetro— que nunca dieron síntomas ni causaron daño alguno. Por eso hablamos de vigilancia activa: seguir de cerca esos casos sin someter al paciente a tratamientos innecesarios.

Este razonamiento va más allá del estudio molecular: tiene que ver con una filosofía médica que busca no sobretratar enfermedades indolentes. En el caso de un bocio multinodular, lo que hacemos es elegir con criterio qué nódulo biopsiar: el de peor aspecto o el de mayor tamaño, pero no todos. Así reducimos intervenciones innecesarias y centramos la atención donde realmente importa.

P: Estas plataformas de estudios moleculares ¿qué comportan para los recursos del hospital? Empezar a aplicarla ¿obliga a comprar nuevas máquinas, formar a expertos en algo nuevo, adquirir una licencia?

Dra. Guadalix: En realidad, es una de las implantaciones más sencillas que existen. El sistema se basa en un dispositivo llamado Idylla Platform, que realiza la lectura molecular del material genético. Si el hospital ya dispone de esta máquina —porque se utiliza también para el estudio de otros tumores—, no hay que hacer ninguna inversión adicional.

El proceso es muy simple: el material obtenido de la punción del nódulo tiroideo se deposita en un pequeño tubo de Eppendorf con un líquido que preserva el material genético. Ese tubo se introduce en la Idylla Platform, que analiza los genes y en apenas tres horas ofrece el resultado.

No es necesario formar a nuevos profesionales. El radiólogo o endocrinólogo que realiza la punción es el mismo de siempre; solo debe saber que, además de extender una parte de la muestra en un portaobjetos para el análisis citológico tradicional, se guarda una pequeña fracción en el tubo por si fuera necesario realizar después el estudio molecular.

El análisis solo se activa si la citología resulta indeterminada y en nódulos que no presentan un aspecto ecográfico de alta sospecha. Por ejemplo, lo empleamos especialmente en aquellos clasificados como TI-RADS 3 o 4, es decir, de sospecha intermedia, y con un tamaño entre 1 y 4 centímetros. Esta es, precisamente, la estrategia recomendada actualmente por las principales sociedades internacionales y por la Sociedad Española de Endocrinología, que aconsejan recurrir al estudio genético en este tipo de casos. Si el nódulo es muy sospechoso, solemos optar directamente por la cirugía.

Esta herramienta refleja una tendencia creciente en la endocrinología actual: ser menos intervencionistas y reservar la cirugía sólo para los casos realmente necesarios. De ese modo, mejoramos la precisión diagnóstica y reducimos tanto los costes como las secuelas innecesarias para el paciente.

España, «cada vez mejor» en Endocrinología

P: En términos generales, ¿en qué posición está nuestro país en cuanto a la investigación en endocrinología? ¿Estamos por detrás de la media? Nuestros endocrinos ¿son reputados y reconocidos fuera? ¿Qué valoración hacen ustedes?

Dr. Galofré: Creo que España está cada vez mejor posicionada en el ámbito de la Endocrinología. Hablo sobre todo desde mi experiencia en el mundo del tiroides y de la paratiroides, y puedo decir que los especialistas españoles cuentan cada vez más en los foros internacionales.

Es cierto que hay países con una tradición investigadora más larga —Italia, los Países Bajos o el Reino Unido, que además tienen la ventaja del idioma—, pero hoy en Europa ya existen centros españoles de reconocido prestigio, y cada vez más endocrinólogos reciben premios o participan en congresos internacionales de referencia.

También hay una mayor permeabilidad en la investigación europea: cada vez es más habitual ver nombres españoles en estudios multicéntricos sobre diabetes, tiroides, hipófisis u obesidad, que es un campo muy activo.

No estamos aún en la vanguardia, pero no estamos lejos, y cada año se publican más trabajos firmados por endocrinólogos españoles en revistas internacionales. En definitiva, avanzamos con paso firme.

Dra. Guadalix: Coincido plenamente. Y añadiría que, si algo caracteriza a los médicos investigadores españoles, es el mérito añadido de hacerlo en condiciones mucho más difíciles que en otros países.

En España, los clínicos soportan una enorme carga asistencial, tanto en la sanidad pública como en la privada, y aun así siguen investigando. Cuando visitas hospitales de referencia en Estados Unidos o Europa, te das cuenta de las diferencias: allí los médicos cuentan con equipos estadísticos, enfermeras dedicadas a la recogida de datos, apoyo institucional y hasta servicios internos de traducción y revisión científica.

Dr. Galofré: Exactamente. Cuando estuve en el MD Anderson de Houston, tenían un servicio de traducción especializado: tú escribías un artículo en inglés y ellos lo adaptaban al estilo y las exigencias de cada revista. Eso acelera y facilita todo el proceso. Aquí, en cambio, todo es más manual, más lento, con menos apoyo. Por eso creo, sinceramente, que lo que se hace en España tiene un mérito extraordinario.

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